Il film è ambientato nel 2154, sul satellite di un gigantesco pianeta gassoso, nel sistema stellare Alpha Centauri. Questo mondo è chiamato Pandora ed è molto simile alla Terra per dimensioni e forme di vita.

Una compagnia interplanetaria terrestre, la RDA, vuole conquistare questo pianeta per le sue ricchezze minerarie, soprattutto per un particolare minerale chiamato Unobtanium, superconduttore a temperatura ambiente, il cui valore di mercato è attorno ai 20 milioni della valuta corrente al chilo. Questo minerale potrebbe risolvere i gravissimi problemi energetici che ormai attanagliano la Terra da parecchi decenni.

Pandora è un mondo primordiale, ricoperto da foreste pluviali, con alberi alti fino a trecento metri e abitato da creature di tutti i tipi, tra cui degli umanoidi senzienti chiamati Na’vi, alti tre metri e ricoperti da una pelle blu striata come le tigri. L'aria su Pandora non è respirabile dagli umani (per esplorare liberamente il pianeta, i terrestri devono indossare delle speciali maschere filtranti), così gli scienziati della RDA hanno sviluppato geneticamente una sorta di ibrido tra umano e Na’vi, denominato "avatar". In questo modo, un essere umano può controllare un avatar collegandosi con un'interfaccia mentale: l'individuo, dopo essersi collegato con i suoi sensi nervosi, entra in una speciale capsula e in seguito cade in una sorta di coma; attraverso questo sistema riesce a utilizzare e controllare l'avatar come se fosse il suo corpo, immedesimandosi completamente con esso, e ritornando nel suo vero corpo solo quando l'avatar si addormenta.

Jake Sully, ex marine divenuto invalido e fratello gemello di uno scienziato dell'RDA morto improvvisamente in una rapina, viene scelto al posto suo per una particolare

missione: dato che la maggiore riserva di Unobtainium del pianeta si trova nel suolo su cui cui sorge il

Volendo salvare i Na’vi, Jake li avverte; ma è troppo tardi, quindi sceglie di mettersi contro la RDA, combattendo insieme ai clan dei Na’vi per la salvezza del pianeta.